近日，合(he)肥(fei)綜(zong)合(he)性(xing)國家科(ke)學中(zhong)心(xin)大健康研究(jiu)院在病毒感染(ran)與神(shen)經系統自(zi)身免疫性(xing)疾病領域取得重要進展(zhan)。該研究(jiu)通(tong)過(guo)免疫多(duo)肽(tai)譜分(fen)析和(he)自(zi)身反應性(xing)CD4+ T細胞功能(neng)鑒(jian)定，揭示了愛潑(po)斯坦-巴爾病毒（EBV）感染(ran)與人類(lei)白細胞抗(kang)原(yuan)HLA-DR15協(xie)同作用，通(tong)過(guo)呈(cheng)遞髓鞘自(zi)身抗(kang)原(yuan)多(duo)肽(tai)并激活自(zi)身反應性(xing)CD4+ T細胞，共(gong)同驅(qu)動多(duo)發性(xing)硬化癥（MS）發生的新(xin)機制。相關研究(jiu)成果(guo)以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在線發表在《Cell》雜志。

MS是一種以中(zhong)樞(shu)神經系(xi)統慢性炎癥性脫髓鞘為(wei)(wei)特(te)征(zheng)的(de)(de)(de)自身(shen)(shen)免(mian)疫病，其(qi)發(fa)(fa)病由遺(yi)(yi)傳(chuan)易感性與(yu)(yu)環境(jing)因(yin)(yin)素(su)(su)共同(tong)介(jie)導(dao)。在環境(jing)因(yin)(yin)素(su)(su)中(zhong)，EBV感染(ran)(ran)是誘發(fa)(fa)MS最主(zhu)要的(de)(de)(de)環境(jing)風(feng)險因(yin)(yin)素(su)(su)，全球超過(guo)90%的(de)(de)(de)成年人(ren)曾感染(ran)(ran)過(guo)該(gai)(gai)病毒(du)，而(er)在MS患者中(zhong)該(gai)(gai)比(bi)例接近100%。EBV感染(ran)(ran)后可在記憶(yi)(yi)B細胞(bao)(bao)中(zhong)建立終身(shen)(shen)潛伏(fu)，既往研究表明感染(ran)(ran)導(dao)致B細胞(bao)(bao)轉錄譜(pu)的(de)(de)(de)改變(bian)可能(neng)(neng)與(yu)(yu)MS的(de)(de)(de)誘發(fa)(fa)有關，但是其(qi)具體(ti)作用機(ji)制還不清(qing)楚。在遺(yi)(yi)傳(chuan)因(yin)(yin)素(su)(su)中(zhong)，HLA-DR15單體(ti)型是已知(zhi)最強的(de)(de)(de)MS遺(yi)(yi)傳(chuan)風(feng)險因(yin)(yin)子(zi)(zi)，可貢獻(xian)高達60%的(de)(de)(de)遺(yi)(yi)傳(chuan)風(feng)險。該(gai)(gai)單體(ti)型編碼的(de)(de)(de)兩種MHC II類(lei)分子(zi)(zi)DR2a與(yu)(yu)DR2b，主(zhu)要負責向CD4+ T細胞(bao)(bao)呈遞(di)抗(kang)(kang)原多肽，這與(yu)(yu)MS作為(wei)(wei)CD4+ T細胞(bao)(bao)介(jie)導(dao)的(de)(de)(de)自身(shen)(shen)免(mian)疫病本質相契合。2020年的(de)(de)(de)該(gai)(gai)研究團隊曾揭(jie)示，EBV抗(kang)(kang)原激活的(de)(de)(de)記憶(yi)(yi)性CD4+ T細胞(bao)(bao)可通(tong)過(guo)“分子(zi)(zi)模擬”交叉識別自身(shen)(shen)抗(kang)(kang)原，從而(er)觸發(fa)(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而(er)，這一發(fa)(fa)現并不能(neng)(neng)解釋EBV感染(ran)(ran)導(dao)致的(de)(de)(de)記憶(yi)(yi)B細胞(bao)(bao)轉錄譜(pu)的(de)(de)(de)改變(bian)與(yu)(yu)MS發(fa)(fa)生之間的(de)(de)(de)關系(xi)。

本(ben)研(yan)究發(fa)現(xian)(xian)，EBV感染不僅(jin)重編程B細(xi)(xi)胞(bao)，也改變(bian)了(le)HLA-DR15分子所呈遞(di)的(de)(de)多(duo)(duo)(duo)肽(tai)(tai)譜。關鍵突破(po)在于：在EBV感染的(de)(de)B細(xi)(xi)胞(bao)中，研(yan)究者檢(jian)測到重要的(de)(de)MS自(zi)身(shen)(shen)抗原(yuan)髓(sui)鞘(qiao)堿性蛋白（MBP）來源(yuan)的(de)(de)多(duo)(duo)(duo)肽(tai)(tai)MBP(78-90)和MBP(83-90)被(bei)HLA-DR15呈遞(di)，而(er)在正常B細(xi)(xi)胞(bao)中則未檢(jian)出。與(yu)(yu)此對(dui)應(ying)，在HLA-DR15陽性MS患者的(de)(de)腦組織(zhi)中，也發(fa)現(xian)(xian)了(le)完全相(xiang)同的(de)(de)MBP多(duo)(duo)(duo)肽(tai)(tai)。功(gong)能實驗表明，從(cong)HLA-DR15陽性MS患者外(wai)周(zhou)記憶及腦脊(ji)液來源(yuan)的(de)(de)CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)，能對(dui)上述MBP多(duo)(duo)(duo)肽(tai)(tai)產生特異性免疫應(ying)答。更(geng)為重要的(de)(de)是，利用這些(xie)多(duo)(duo)(duo)肽(tai)(tai)擴增得到的(de)(de)CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)克隆(long)，可交叉識別(bie)MS腦組織(zhi)中所有C端(duan)以苯丙氨酸(suan)（F90）結(jie)尾(wei)的(de)(de)MBP多(duo)(duo)(duo)肽(tai)(tai)。因(yin)此，本(ben)研(yan)究揭示了(le)一條新(xin)的(de)(de)MS致病機(ji)制：EBV感染通(tong)過重塑B細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)免疫多(duo)(duo)(duo)肽(tai)(tai)譜，促(cu)使關鍵的(de)(de)神(shen)經系(xi)統自(zi)身(shen)(shen)抗原(yuan)被(bei)HLA-DR15分子呈遞(di)，從(cong)而(er)激活自(zi)身(shen)(shen)反應(ying)性CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)。這一發(fa)現(xian)(xian)為環境因(yin)素（EBV感染）與(yu)(yu)遺傳風(feng)險因(yin)素（HLA-DR15單體型）如何協同作用，共同驅(qu)動(dong)MS的(de)(de)發(fa)生提(ti)供了(le)新(xin)的(de)(de)機(ji)制性解釋。

合肥(fei)綜合性國(guo)家(jia)(jia)(jia)科(ke)學(xue)中(zhong)(zhong)心大(da)健康(kang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院前沿交叉科(ke)學(xue)與生物醫學(xue)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)所王劍(jian)教授(shou)為本(ben)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)論文通(tong)訊作者，合肥(fei)綜合性國(guo)家(jia)(jia)(jia)科(ke)學(xue)中(zhong)(zhong)心大(da)健康(kang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院李鳳琦研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)員(yuan)和張宏霞博士后參與了本(ben)項研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)。該項目受到(dao)合肥(fei)綜合性國(guo)家(jia)(jia)(jia)科(ke)學(xue)中(zhong)(zhong)心大(da)健康(kang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院公共技術平(ping)臺的(de)大(da)力支持。（合肥(fei)國(guo)家(jia)(jia)(jia)科(ke)學(xue)中(zhong)(zhong)心大(da)健康(kang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)院）